目的探讨胱抑素C(CystatinC,CysC)和视黄醇结合蛋白(Retinol-Binding Protein,RBP)浓度变化在评估肺癌化疗患者早期肾损伤中的临床价值。方法采用免疫比浊法分别测定第一疗程第一、二周期32例肺癌化疗患者血清 CysC和RBP的浓度,同时测定血清肌酐(Crea)及尿素(BUN)的浓度,以100例健康体检者为对照。结果经两个周期的化疗,CysC浓度明显 升高,与化疗前和对照组相比差异有统计学意义(P<0.05),第二周期与第一周期同期相比CysC浓度差异有统计学意义(P<0.05)。 RBP浓度明显升高,与化疗前和对照组相比差异有统计学意义(P<0.05),但第二周期与第一周期同期相比RNP浓度差异无统计学意义 (P>0.05)。BUN、Crea水平仅在化疗后第二周期略有升高,与化疗前和对照组相比差异有统计学意义(P<0.01);与第一周期同 期相比差异有统计学意义(P<0.05)。经直线相关性分析显示CysC和RBP含量变化与eGFR呈负相关(P<0.05)。结论与正 常对照相比,化疗诱发早期肾损伤的患者其血清CysC和RBP浓度明显升高,检测血清CysC和RBP浓度有助于化疗诱发早期肾损伤的诊断,具有较高的临 床应用价值。 关键词 胱抑素C; 视黄醇结合蛋白; 肺癌; 肾损伤 肿瘤是严重危害人类健康的疾病,化疗是抗肿瘤治疗最有效和最常用的方法之一。其疗效与用药剂量有很大关系,但其剂量的增加却受化疗药物肾毒性 的限制,在大剂量或连续给药时, 可使肾脏损伤表现为不可逆性,严重者可导致肾衰竭或死亡。因此,早期监测肿瘤化疗患者肾功能损伤情况,对提高患者的生存质量有重意义。胱抑素C (CysC)和RBP 是近年来临床应用的一种早期反映肾近曲小管损伤的标志物1-2。本文通过检测肿瘤化疗患者血清CysC及RBP浓度,探讨其在肿瘤化疗患者早期肾损害 中的诊断价值。 1 资料与方法 1.1 一般资料 选择武警甘肃总队医院2008年3月15日-2012年10月22日血液肿瘤内科初次确诊的肺癌患者32例,男22例,女10例。年龄28~78岁,平均 (56.53±10.12)岁,中位年龄56岁。其中鳞癌12例,腺癌9例,小细胞未分化癌11例;ⅢA 期9例,ⅢB期11例,Ⅳ期12例。患者无肾脏及泌尿系统疾病,排除甲状腺疾病患者。健康对照组来自同期武警甘肃总队医院体检中心体检者100例,男43 例,女57例,年龄18~76岁,平均(55.04±13.85)岁,中位年龄58岁,均无肾脏疾病、泌尿系统疾病及甲状腺疾病。肺癌患者分别在首次第一 周期化疗前、化疗结束后1、2周;第二周期化疗前、化疗结束后1、2周采集血液2 ml,对照组采集空腹血液2 ml。 1.2 仪器与试剂 1.2.1 仪器 离心机(安徽科大创新有限公司中佳分公司KDC-1042),全自动生化分析仪(德国西门子Dimension Rxl-Max)。 1.2.2 试剂 血清CysC免疫比浊试剂(德国利德曼公司);RBP免疫比浊试剂(上海北加生化试剂有限公司)。肌酐、尿素氮试剂(深圳雷诺华公司)。 2 结果 2.1 第一周期化疗前、化疗后1、2周CysC、RBP、BUN、Cr浓度见表1。 2.1.1 CysC浓度 CysC水平化疗前无明显升高,与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05);化疗结束后1周明显升高,与化疗前和对照组相比差异有统计学意义 (P<0.05);2周时仍明显升高,与化疗前和对照组相比差异有统计学意义(P<0.05);与第1周相比差异无统计学意义 (P>0.05)。
2.1.2 RBP水平检测 RBP水平化疗前无明显升高,与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05);化疗结束后1周明显升高,与化疗前和对照组相比差异有统计学意义 (P<0.05);2周时仍明显升高,与化疗前和对照组相比差异有统计学意义(P<0.05);与第1周相比差异无统计学意义 (P>0.05)。
2.2 第一疗程第二周期化疗前、化疗后1、2周CysC、RBP、BUN、Cr水平检测见表2。
3 讨论
抗肿瘤药物通过多种作用机制导致肾脏损伤,在恶性肿瘤患者中,使用化学诱导治疗后因细胞溶解所致的肿瘤溶解综合征是肾功能损害的主原因3,而临床上肾毒性抗生素的使用和继发于恶性肿瘤的感染性休克是促进肾功能损害的另一部分原因。
目前有关化疗药物所致肾功能损害大多数只涉及化疗药物远期的肾毒性效果。本研究旨在观察恶性肿瘤患者首次化疗后早期肾功能损害。肾小球滤过率 是一项监测肾功能的重指标,当前临床诊断上一般使用BUN、SCr作为测定GFR的内源性指标4。这几项指标检测方法较简单易行,但是会受到患者性 别、年龄与饮食习惯以及肌肉容积等诸多肾外因素的影响。
CysC 是体内有核细胞产生的一种血浆内源性小分子微量蛋白,生产较稳定,不受个体、肌肉量、性别、年龄、肾前因素和慢性炎症的影响5。相对分子质量低,能自 由滤过肾小球,在近曲小管几乎被完全重吸收6,重吸收后被完全分解代谢,不再重新回到血液循环。另外肾脏是清除循环中CysC的唯一器官,并且肾小管 也不分泌CysC,血液中的CysC浓度主由肾小球滤过率(GFR)决定,能理想地反映GFR。本研究结果表明CysC水平在第一周期化疗前水平正 常,化疗后即有明显升高,与化疗前和对照组相比差异有统计学意义,BUN和Cr水平没有明显变化,但化疗后2周时eGFR则有明显下降,且其下降水平与 CysC呈负相关。表明患者在轻度肾功能损伤时,BUN和Cr水平不能敏感地反映肾功能损伤情况,CysC可以较好地反映肾功能损伤。第二周期化疗前 CysC水平无明显升高,与对照组相比差异无统计学意义,表明化疗后,在经过短期的自身修复,肾功能可以得到改善。化疗后水平显著升高,与化疗前和对照组 相比差异有统计学意义,与第一周期同期相比差异有统计学意义。BUN和Cr水平明显升高,eGFR明显下降,与化疗前、对照组及第一周期化疗后相比差异有 统计学意义。原因可能为患者经初次化疗后,由于化疗药物的蓄积毒性,导致肾功能轻度损伤,虽然在停止化疗后,肾功能可以自身恢复,但当再次接受化疗后, 肾功能急剧下降所致。因此在化疗过程中,尤其在BUN和Cr水平无明显变化的情况下,动态检测CysC的水平可有利于肾功能损伤的早期诊断,CysC可能 是反映GFR理想的内源性标记物7。Herget – Rosentlhal等8对85例急性肾衰(ARF)的高危患者每天进行血CysC与血清肌酐测定,发现CysC 水平增高预测ARF早于血肌酐1~3 d。CysC可以敏感地反映肾功能的急剧变化及肾功能损伤的严重程度,CysC是诊断肾损伤的早期敏感指标9。
  RBP 是由肝脏合成的一种低分子量蛋白,广泛存在于人体血清、脑脊液及其他体液中。血液中RBP主以视黄醇、前白蛋白结合复合物形式存在,当复合物中视黄醇与 靶细胞结合后,RBP便与前白蛋白分离,自肾小球滤出,几乎完全由近端肾小管上皮细胞吸收、降解,肾脏滤过功能受损害时,RBP浓度水平会显著升高。本研 究表明在化疗前,RBP水平与对照组无明显差异,化疗后,RBP水平明显升高,与化疗前和对照组相比差异有统计学意义。RBP水平变化早于BUN、Cr, 且RBP水平变化与eGFR呈明显负相关,表明RBP水平可敏感地反映肾脏的损害程度,可作为监测病程、指导治疗和判断预后的一项灵敏的、稳定可靠的生化 指标10。同时本研究也发现,在第二周期化疗后,RBP升高并不显著,与第一周期相比差异无统计学意义。原因可能为RBP主由肝细胞粗面内质网合 成,体内90%的RBP与视黄醇结合,称为holo-RBP,85%的holo-RBP与前白蛋白(PA)结合,形成大分子物质,不能被肾小球虑过,而剩 下的15%可自由通过肾小球,正常情况下能被肾小管重吸收。当肾功能受损时,肾小管不能重吸收holo-RBP,导致血清RBP下降。
综上所述,在化疗过程中实时检测肿瘤患者血清的CysC、RBP,尤其CysC的检测,可有效对肿瘤患者进行化疗时所造成的早期肾损伤进行监测,在指导化疗用药、防止化疗所致肾损害的进一步发展和早期治疗方面有着非常重的应用价值。
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(收稿日期2013-02-07) (本文编辑陈丹云)